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发挥独特优势,创造不凡价值:达罗他胺全面兼顾前列腺癌患者生存及生活质量,开启前列腺癌治疗新格局

来源:中国医学论坛报今日肿瘤 2023-08-12 09:30:37

新型雄激素受体抑制剂(ARi)重塑了非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)治疗格局,已成为全球各大指南一致推荐的标准方案。与众多恶性肿瘤的治疗目标一致,nmCRPC治疗的有效性和安全性都是评价临床获益的重要指标。由于疾病阶段的特殊性,nmCRPC患者对生活质量、合并用药还有更高的需求,尽管3种新型ARi都是指南推荐的可选药物,但其内在的结构、药物不良反应、药物相互作用等存在差异。TTF帝国网站管理系统

为了帮助临床医生更加深入地了解3种新型ARi药物的特点,更好地进行临床决策,提高患者规范、持续用药的依从性,从而最大化生存获益,本报特邀中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授、湖北省肿瘤医院戴助教授和北京协和医院纪志刚教授共同围绕nmCRPC治疗需求及新型ARi相关研究数据,发表观点、分享经验,以期为临床和药学领域专家和医生提供参考。TTF帝国网站管理系统

从无到有,新型ARi“百花齐放”:Meta分析显示达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一TTF帝国网站管理系统

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林天歆教授TTF帝国网站管理系统

中山大学孙逸仙纪念医院副院长TTF帝国网站管理系统

中山大学新疆喀什地区第一人民医院院长TTF帝国网站管理系统

教授、主任医师、博导TTF帝国网站管理系统

任职广东省泌尿外科学分会委员会候任主任委员TTF帝国网站管理系统

中华医学会泌尿外科学分会秘书长及常委TTF帝国网站管理系统

中国医师协会泌尿外科医师分会副会长TTF帝国网站管理系统

中国医师协会医学机器人医师分会常委等TTF帝国网站管理系统

多年来围绕泌尿系统各种微创技术及肿瘤进行研究,曾获吴阶平泌尿外科医学奖、郭应禄泌尿外科青年医师奖、教育部高校科技进步一等奖、广东省科技进步一等奖,被评为第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家、广东省医学领军人才、第四批国家“万人计划”科技创新领军人才,是国家杰出青年基金获得者。TTF帝国网站管理系统

 

有效控制,为nmCRPC病程进展按下暂停TTF帝国网站管理系统

对于nmCRPC几项重要的数据能够充分反映其及时、有效干预的重要性和迫切性。其一,nmCRPC本身具有较高的疾病进展风险和死亡风险,年疾病进展风险为34%,全因死亡风险为16%,在前列腺癌各病程阶段中仅次于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。而一旦进展到mCRPC阶段,年疾病进展风险剧增至74%,全因死亡风险升高至56%[1],90%的患者会发生骨转移,5年生存率仅为3%[2]。其二,nmCRPC患者中,前列腺特异性抗原(PSA)倍增时间(PSADT)≤10个月的人群骨转移风险为PSADT>10个月人群的12倍[比值比(OR)=12.1,95%可信区间(CI):3.59~40.54,P<0.0001],死亡风险为4倍(OR=3.98,95%CI:1.58~10.01,P=0.034)[3]。其三,一旦进展至mCRPC阶段,患者年人均总治疗费用迅速增加,约为nmCRPC阶段的3.2倍,其中无论是直接医疗成本、间接医疗成本还是间接成本(生产力损失、照护费用等)均明显高于nmCRPC阶段,严重增加患者个人及其家庭和社会负担[4]如果能在nmCRPC阶段给予及时、有效的治疗,患者仍有希望维持较好的疾病控制状态,延缓转移,延长生存期,并维持生活质量。TTF帝国网站管理系统

 

高级别证据支持:达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一TTF帝国网站管理系统

nmCRPC阶段若仅行单纯雄激素去势治疗(ADT),1/3的患者会在2年内进展为mCRPC[5]。这是因为,当前列腺癌从激素敏感阶段进入去势抵抗阶段后, 雄激素受体(AR)信号通路成为肿瘤进展的关键因素,而不再依赖于胞外雄激素[6],因此单纯ADT 对nmCRPC治疗获益有限。TTF帝国网站管理系统

阿比特龙虽可阻断雄激素合成,但同时也会抑制糖皮质激素产生,导致促肾上腺皮质激素升高,引起盐皮质激素上升[7],可能发生高血压、低钾血症等不良事件,因此还需联用泼尼松以减少不良反应[8]。而新一代ARi如达罗他胺等以AR为靶点,可阻断AR转运至细胞核,抑制AR与DNA的结合,阻断AR介导的基因转录,延缓前列腺癌进展[79]TTF帝国网站管理系统

达罗他胺、恩扎卢胺阿帕他胺等新型ARi均是国内外指南中推荐的nmCRPC标准治疗药物,新型ARi的问世使nmCRPC治疗彻底从既往缺乏有效药物飞跃到了“百花齐放”、“百家争鸣”的新时代。但关于三者的疗效和安全性尚无直接的头对头比较研究。今年5月30日,一项发表于Nature杂志旗下期刊的Prostate Cancer and Prostatic Diseases杂志的网状Meta分析纳入了SPARTAN研究、PROSPER研究和ARAMIS研究三项大型Ⅲ期随机对照试验(RCT),评估了上述三种新型ARi与ADT相比的疗效和安全性[10]。结果显示,达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一[风险比(HR)=0.69,95%CI:0.54~0.88]、降低死亡风险达31%,接下来依次是恩扎卢胺(HR=0.73,95% CI:0.60~0.89)和阿帕他胺(HR=0.79,95% CI:0.65~0.96)(图1)。Meta分析结果为同类药物间的RCT提供了有力补充,也为临床实践决策提供了重要参考依据。TTF帝国网站管理系统

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图1、达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一TTF帝国网站管理系统

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广谱抑制强效阻断:达罗他胺以结构优势书写临床获益TTF帝国网站管理系统

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戴助教授TTF帝国网站管理系统

湖北省肿瘤医院药学部主任TTF帝国网站管理系统

临床药师培训基地负责人、主任药师 TTF帝国网站管理系统

中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会常务委员TTF帝国网站管理系统

中国药师协会肿瘤专科药师分会委员TTF帝国网站管理系统

湖北省医院协会药事管理专业委员会常务委员TTF帝国网站管理系统

湖北省医学会临床药学分会常务委员TTF帝国网站管理系统

湖北省药学会医院药学专业委员会常务委员TTF帝国网站管理系统

湖北省药理学会治疗药物监测研究专业委员会委员TTF帝国网站管理系统

武汉市医学会药事管理与药物治疗学委员会委员TTF帝国网站管理系统

《现代药物与临床》杂志审稿专家TTF帝国网站管理系统

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独特结构,“广谱”强效抑制AR信号通路TTF帝国网站管理系统

 

尽管同为新型ARi,但达罗他胺在分子结构、作用机制、作用效能方面与恩扎卢胺和阿帕他胺都存在较多差异。相较于恩扎卢胺[11]和阿帕他胺[12],达罗他胺具有独特的柔性连接子和极性基团分子结构,使分子柔性更强、极性更高,更易形成氢键[13-14]这些特点均与其更低的血脑屏障穿透性相关TTF帝国网站管理系统

AR野生型和AR突变体是前列腺癌中AR信号通路的重要表现形式。对于AR野生型,达罗他胺的AR结合力是其他新型ARi的8~9倍[13];且相较于其他新型ARi,达罗他胺靶向野生型AR的能力更强、能够更显著地抑制AR的活性[15]。对于AR突变体,在恩扎卢胺和阿帕他胺耐药患者中发现的AR F877L突变,达罗他胺仍能有效发挥AR抑制作用[15]。对于比卡鲁胺常见耐药突变——AR W742L/C突变,达罗他胺较恩扎卢胺和阿帕他胺能够更显著地抑制其转录活性[15]。对于AR双突变H875Y/T878A和F877L/T878A,达罗他胺较恩扎卢胺能显著抑制其转录活性,不会产生交叉耐药[16]因此,无论对野生型AR还是突变型AR,达罗他胺都能发挥更广谱、更强效的抑制作用,阻断AR信号通路。TTF帝国网站管理系统

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基础研究多维度验证达罗他胺强效的抗肿瘤活性TTF帝国网站管理系统

达罗他胺的作用机制优势在细胞和动物实验中都得到了充分验证。在恩扎卢胺耐药的前列腺癌细胞中,达罗他胺能够有效抑制肿瘤细胞增殖和PSA基因表达[16]。相较于恩扎卢胺和阿帕他胺,达罗他胺抑制前列腺癌肿瘤球体形成的效果倾向于更好[15]。在前列腺癌荷瘤小鼠中,无论与单纯ADT还是ADT联合恩扎卢胺相比,ADT联合达罗他胺的抗肿瘤活性均显著更强[13]TTF帝国网站管理系统

在大鼠体内的药代动力学实验结果显示,达罗他胺的血脑屏障通过率仅为恩扎卢胺和阿帕他胺的1/10;且给药8小时后,达罗他胺在脑中的浓度仅为恩扎卢胺的约1/50,为阿帕他胺的约1/30[17]。这在ARAMIS研究的安全性结果中也得到了充分体现,达罗他胺组与安慰剂组的认知功能损害、癫痫发作、头晕等中枢神经系统不良事件(AEs)发生率相当[18-19]。这些临床前研究结果能够一定程度地从作用机制层面解释和回答Wenzel M等[10]今年发表于Nature 旗下期刊Meta分析中“达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一这一结果的内在原因。TTF帝国网站管理系统

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高效启航,安全续航,管理护航:达罗他胺助力前列腺癌全程持续规范治疗TTF帝国网站管理系统

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纪志刚教授TTF帝国网站管理系统

主任医师、教授、博士生导师TTF帝国网站管理系统

中国医学科学院北京协和医院泌尿外科主任、学科带头人TTF帝国网站管理系统

中华医学会泌尿外科学分会常委委员TTF帝国网站管理系统

中国医师协会男科医师分会副会长TTF帝国网站管理系统

北京医学会泌尿外科学分会副主任委员TTF帝国网站管理系统

北京医学奖励基金会泌尿外科专家委员会主任委员TTF帝国网站管理系统

中华医学会泌尿外科学分会微创学组委员TTF帝国网站管理系统

世界华人男科医师协会副会长TTF帝国网站管理系统

国家药品监督管理局药品审评中心审评专家TTF帝国网站管理系统

《中华泌尿外科杂志》编委TTF帝国网站管理系统

《中华医学杂志》编委TTF帝国网站管理系统

《临床泌尿外科杂志》编委TTF帝国网站管理系统

《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委TTF帝国网站管理系统

《中华外科杂志》通讯编委TTF帝国网站管理系统

《国际外科学杂志》通讯编委TTF帝国网站管理系统

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独特结构,“广谱”强效抑制AR信号通路TTF帝国网站管理系统

 

nmCRPC患者因尚未出现传统影像学(骨扫描、CT、MRI等)确认的远处转移,大多数没有临床症状,因此,抗肿瘤治疗时应避免因药物副作用引起的生活质量下降。从基础研究到临床试验均提示三种新型ARi的安全性存在较大差异。今年4月,The Journal of Urology杂志上的一项研究采用匹配调整后的间接比较法(MAIC)评价了ARAMIS研究、SPARTAN研究和PROSPER研究这三项大型Ⅲ期RCT中3种新型ARi的安全性[20]结果显示,与阿帕他胺相比,达罗他胺的跌倒、骨折和皮疹AEs的发生风险显著更低;与恩扎卢胺相比,达罗他胺的跌倒、头晕、精神损害、疲乏和严重疲乏AEs的发生风险显著更低。同时,在ARAMIS研究的安全性结果中我们也看到,达罗他胺组因AEs导致的停药率与安慰剂组相当(8.9% vs 8.7%),且接受达罗他胺+ADT治疗的患者,健康相关生活质量得到维持[19]TTF帝国网站管理系统

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由于前列腺癌患者中老年人居多,常合并多种慢性基础疾病,如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等,需长期合并用药,nmCRPC治疗药物与其他药物的相互作用管理也常常是困扰临床医生的难题。Shore N等[21]的研究对3种新型ARi的药物相互作用进行了详尽分析,结果显示,达罗他胺与其他药物有相互作用的数量较少,方便患者管理。加拿大泌尿外科协会在其官网推出的“注意药物潜在相互作用”的参考工具中,也对3种新型ARi与临床常用药物的潜在相互作用进行了汇总:与达罗他胺产生药物相互作用的药物数量最少,仅8种,而与阿帕他胺和恩扎卢胺产生药物相互作用的药物数量分别多达77种和85种[22]因此,对于nmCRPC患者,达罗他胺能够大大简化临床医生和患者的用药管理,提高安全性,从而提高持续规范治疗的依从性,也潜在减少了不良反应所致的相关检查和治疗医疗支出节约医疗资源和社会资源TTF帝国网站管理系统

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规范实践,致胜“攻坚战”:遵循指南,充分发挥新型ARi临床价值TTF帝国网站管理系统

 

nmCRPC是遏制去势抵抗性前列腺癌(CRPC)进展转移的关键治疗窗,也是前列腺癌治疗水平有望实现重大突破的关口。2018年以前,由于缺乏切实有效的药物,对于nmCRPC的治疗,各国指南均无标准推荐,患者多被推荐观察等待或加入临床试验。2018年开始,国内外权威指南陆续提出nmCRPC的规范治疗建议。目前在欧洲泌尿外科学会(EAU)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国国立综合癌症网络(NCCN)、中华医学会泌尿外科学分会(CUA)和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中,达罗他胺等新型ARi被一致推荐用于高危转移风险的nmCRPC患者的治疗,且是唯一获得Ⅰ级推荐(1A类证据)的治疗手段。TTF帝国网站管理系统

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新型ARi已经从指南层面改写了nmCRPC的治疗格局,但反观目前国内临床实践现状,大部分nmCRPC患者的治疗仍以单纯ADT为主,临床获益有限,指南落地情况尚不理想,亟待加强。“延缓转移,改善生存,维持患者生活质量”是nmCRPC的治疗目标,也是前列腺癌实现慢病化管理、向《“健康中国2030”规划纲要》提出的癌症5年生存率提高15%宏伟目标迈进的重要着力点。因此,加速推进指南落地、实施nmCRPC治疗规范、充分发挥新型ARi临床价值、进一步突破患者生存困局将是未来工作的重中之重!TTF帝国网站管理系统

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参考文献:TTF帝国网站管理系统

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